Friday, October 10, 2014

Catatan Farmakokimia #5

Pada pertemuan kelima kali ini, dipelajari mengenai "Parameter Fisika-Kimia: Pengukuran dan Perhitungan". Kita sudah mengetahui dengan baik , bahwa sifat fisika kimia dari suatu senyawa akan mempengaruhi kinerjanya dalam tubuh, artinya ketika kita merancang suatu senyawa obat baru, perlu untuk memperhitungkan sifat fisika-kimianya, jika sebelumnya di mata kuliah kimia medisinal sudah diketahui mengenai hubungan sifat-fisika kimia terhadap hubungan struktur aktivitasnya, maka di mata kuliah ini diajarkan mengenai bagaimana caranya mendapatkan sifat fisika kimia yang dikehendaki.

Dalam hal ini, yang penting untuk diketahui kembali adalah bahwa sifat fisika kimia akan mempengaruhi bagaimana senyawa tersebut ditransportasikan, melakukan fiksasi pada lokasi aksi, berinteraksi dengan reseptor, hingga memberikan stimulus. Agar suatu senyawa obat dapat ditransportasikan dalam sirkulasi darah, maka senyawa tersebut harus dapat diabsorpsi. Senyawa tersebut harus dapat melalui membran bilayer yang mana cenderung bersifat lipofilik. Secara umum, senyawa obat diabsorspi dengan cara difusi pasif sehingga faktor kelarutan dan lipofilisitas menjadi penting. Senyawa harus dapat larut pada cairan biologis. Di sisi lain, senyawa tersebut harus memiliki koefisien partisi yang baik agar dapat pula melewati membran biologis, sebagaimana diketahui cairan biologis dalam tubuh bersifat hidrofilik sementara membran biologis telah disebutkan cenderung bersifat lipofilik sehingga senyawa tersebut harus memiliki koefisien partisi yang baik. 

Selain itu, adanya kemungkinan suatu senyawa mengalami ionisasi, dapat pula berpengaruh dalam kemampuan absorpsinya. Senyawa dalam bentuk ion, tidak dapat mengalami difusi pasif, hanya senyawa dalam bentuk molekul saja yang dapat melewati membran biologis secara difusi pasif, karena senyawa dalam bentuk molekul bersifat lipofilik, sementara senyawa yang dalam bentuk ion memiliki lipofilisitas yang rendah sehingga tidak sesuai dengan membran biologis. 

Apabila sudah terabsorpsi, senyawa tersebut akan dapat didistribusi. Hal yang mempengaruhi distribusi salah satunya adalah dari faktor struktur. Gugusan-gusuan yang bersesuaian akan dapat didistribusi. Apabila sudah mencapai target reseptor. maka obat akan terfiksasi pada loka aksi dan berinteraksi dengan reseptor hingga menghasilkan stimulus berupa efek yang diharapkan. 

Dengan demikian, berdasarkan hal-hal yang telah dijabarkan di atas, transport dan fiksasi pada loka aksi ditentukan oleh lipofilisitas, selain itu juga ditentukan oleh faktor elektronik dan sterik yang belum dijelaskan. Sementara, interaksi obat dengan reseptornya dipengaruhi oleh jenis ikatan dan faktor sterik. 

Pada analisis HKSA (model Hansch), digunakan 3 parameter fisika kimia utama, seperti yang telah dijelaskan yaitu lipofilisitas/hidrofobisitas, elektronik, dan sterik. Selain itu, terdapat parameter lain yang kadang-kadang digunakan yaitu refraktivitas molar (MR), kelarutan, parakor, dan bobot molekul.

Dari ketiga paramater fisika kimia tersebut, yang dijelaskan pada pertemuan kelima ini adalah hanya parameter elektroniknya saja. Faktor lipofilisitas dan sterik baru akan dijelaskan di pertemuan berikutnya. 

Berikut adalah beberapa parameter elektronik yang perlu untuk diketahui, antara lain: 


Parameter yang dipelajari pertama adalah mengenai pKa dan hubungannya dengan tetapan Hammet. pKa merupakan parameter yang menentukan tingkat keasaman dan kebasaan dari suatu senyawa yang mana dapat ditentukan dengan dua cara yaitu dengan cara titrasi maupun dengan cara titrasi. Perlu diketahui bahwa pKa hanya dapat dilakukan jika senyawa yang dirancang sudah disintesis. 

Titrasi dilakukan jika keasamaan atau kebasaannya cukup baik sehingga titrasi bis menghasilkan data yang valid. Dalam hal ini, tidak hanya dapat dilakukan titrasi menggunakan medium air saja tetapi juga bisa digunakan medium pelarut organik hanya saja perlu dilakukan koreksi dalam perhitungannya karena medium yang sebenarnya adalah air. 

Apabila secara titrasi tidak mungkin dilakukan, maka dapat diukur pKa-nya menggunakan spektrofotometri. Meskipun demikian, terdapat persyaratan suatu senyawa yang dapat ditetapkan menggunakan metode ini, antara lain:
  1. Senyawa tersebut harus memiliki gugus kromofor sehingga dapat memberikan serapan UV.
  2. Senyawa tersebut harus mengalami pergeseran lamda maksimum dalam pengaruh asam dan basa. 

Berdasarkan gambar di atas, senyawa yang dapat mengalami pergeseran lamda maksimum dalam pengaruh asam atau basa adalah senyawa yang dapat mengalami perubahan pada ikatan rangkap konjugasinya. 

Dengan cara titrasi, pKa ditentukan menggunakan rumus berikut:



Apabila dengan cara menggunakan titrasi sulit untuk melihat perubahan warna pada titik akhir titrasi, maka dapat dilakukan dengan menggunakan potensiometri. 

Dengan cara spektrofotometri, pKa ditentukan dengan menggunakan rumus berikut:



Masih terkait dengan parameter pKa, apabila disintesis suatu senyawa tertentu kemudian dilakukan modifikasi pada gugusannya, maka terdapat pengaruh gugus yang diganti atau disubstitusi dengan pKa-nya yang dalam hal ini parameter tetapan Hammet yang berperan. Berikut adalah contoh pengaruh adanya gugus ganti terhadap pKa yang di bawah ini adalah akibat adanya perubahan jarak.


Berdasarkan gambar di atas, di samping adanya gugus ganti, jarak gugusan juga berperan, yang mana adanya penambahan gugus sehingga memperpanjang jaraknya akan menyebabkan penurunan pKa. Meskipun demikian, ada faktor lain seperti muatan yang menyebabkan hubungan tersebut tidak berlaku, tetapi pada intinya, adanya perubahan jarak akan menyebabkan perubahan pKa juga. Sementara di bawah ini adalah pengaruh keelektronegatifan gugus ganti terhadap pKa:


Berdasarkan gambar di atas, adanya penurunan keelektronegatifan juga berpengaruh, yaitu semakin menurun keelektronegatifannya maka pKa akan semakin naik. Atau dengan kata lain, apabila keelektronegatifannya semakin besar maka pKa akan semakin naik karena ada hubungannya dengan peningkatan sifat penarik elektronnya juga yang mana akan meningkatkan sifat keasaman.

Pada senyawa aromatik, pKa juga dipengaruhi oleh gugus yang mensubstitusinya, contohnya adalah sebagai berikut:


Pada senyawa aromatik, dapat diprediksi berapa pKa dari suatu senyawa setelah mengalami substitusi apabila pKa senyawa sebelum disubstitusi diketahui serta tetapan Hammet dari gugus ganti diketahui. Apabila menggunakan pelarut pada suhu tertentu, maka perlu untuk melakukan koreksi menggunakan tetapan reaksi (rho). 

Rumusnya adalah sebagai berikut:


Berikut adalah contoh perhitungannya:


Parameter berikutnya pada faktor elektronik yang dibahas adalah tetapan medan induktif (F) dan Resonansi (R) yang mana juga akan berkaitan dengan log k, F, dan I.

Efek induktif adalah efek elektrostatik gugus ganti yang dalam hal ini ada dua macam yaitu efek induktif negatif dan efek induktif positif. Efek induktif negatif apabila memiliki sifat penarik elektron yang lebih besar dari atom H, sementara efek induktif positif apabila memiliki sifat penarik elektron lebih kecil dari atom H. 

Terkait dengan resonansi, efek resonansi adalah efek gugus ganti terhadap delokalisasi atau lokalisasi elektron pada suatu sistem. Delokalisasi akan menstabilkan sistem, sementara lokalisasi tidak dapat menstabilkan sistem. Resonansi juga ada dua macam, yaitu resonansi positif (R+) dan resonansi negatif (R-). Resonansi positif terjadi apabila gugus ganti memiliki satu atau lebih pasangan elektron bebas. Sementara pada resonansi negatif, terjadi apabila gugus ganti menarik elektron dari sistem aromatik. Berikut adalah contohnya.

Resonansi Positif

Resonansi Negatif

Efek induktif dan resonansi saling berkaitan pada parameter elektronik (sigma). Berikut adalah persamaannya:


Berikut adalah contoh gugus ganti dengan karakteristik parameter I dan F-nya. 


Sementara di bawah ini adalah contoh gugus ganti dengan karakteristik R dan I-nya. 


Senyawa alifatik memiliki hubungan yang berbeda dengan aromatik pada tetapan elektroniknya. Senyawa alifatik tidak dipengaruhi oleh adanya resonansi pada ikatan rangkap terkonjugasi, tetapi hanya dipengaruhi oleh kombinasi efek induktif dan sterik saja, meskipun demikian, resonansi dapat tetap ada, tetapi terbatas bukan sama seperti pada senyawa aromatik. Berikut adalah persamaannya:


TATF mengembangkan prosedur untuk memisahkan efek-efek tersbut dengan membandingkan laju hidrolisis ester pada asam dan basa. Menurutnya tidak ada perbedaan efek resonansi dan sterik pada dua keadaan itu sehingga log kA/kB hanya merupakan fungsi dari efek induktif gugus ganti.

Reaksi yang memiliki pengaruh terkait dengan persamaan di atas adalah reaksi hidrolisis pada ester karboksilat pada asam dan basa, berikut adalah skemanya:



Parameter tetapan TAFT merupakan hasil percobaan ester asam karboksilat dengan asam dan basa, sehingga dapat dilakukan prediksi apakah suatu senyawa ester dapat mudah terhidrolisis atau tidak. Tetapan ini tidak dapat digunakan untuk memperhitungkan pKa, hanya bisa menyebutkan bahwa tetapan Hammet dan Taft memiliki hubungan yagn linier. Kalau tetapan Hammet-nya besar maka tetapan TAFT-nya juga besar, sehingga kurang lebih akan memberikan pengaruh yang sama. 

Demikian yang dapat saya sampaikan. Mohon maaf apabila terdapat kesalahan. Semoga bermanfaat. Terima kasih sudah berkunjung :D

0 comments:

Post a Comment

If you want to be notified that I've answered your comment, please leave your email address. Your comment will be moderated, it will appear after being approved. Thanks.
(Jika Anda ingin diberitahu bahwa saya telah menjawab komentar Anda, tolong berikan alamat email Anda. Komentar anda akan dimoderasi, akan muncul setelah disetujui. Terima kasih.)